Profilo della malattia

Domanda: "È una malattia recente o di origini antiche?"

Risposta: "La malattia è conosciuta sin dalla più remota antichità: la scoperta di una mummia egiziana, affetta da Osteogenesi Imperfetta, ci porta intorno all'anno 1000 a.C., e pare soffrisse della stessa malattia anche il leggendario principe danese Ivar "il Senzaossa", che veniva portato in battaglia dai suoi guerrieri sdraiato su uno scudo".

D.: "Come può essere definita brevemente l'Osteogenesi Imperfetta?"

R.: "Si tratta di una malattia o meglio di un gruppo di forme morbose di natura costituzionale, caratterizzate da fragilità ossea e da un più o meno esteso coinvolgimento di altri tessuti di tipo connettivale.
L'Osteogenesi Imperfetta è classificata fra le malattie di origine genetica, e perciò ereditabili, del tessuto connettivo".

D.: "Le varie forme della malattia presentano grandi differenze per gravità?"

R.: È senz'altro così. La gravità delle manifestazioni morbose è estremamente variabile. Si passa da forme gravissime, che causano la morte in utero, a forme molto lievi, che si manifestano tardivamente, con una lieve diminuzione della resistenza ossea.
La maggior parte dei pazienti si colloca fra questi due estremi: si tratta di bambini di costituzione fisica minuta con capo voluminoso, intelligenza normale o superiore alla norma, vivaci e capaci di adattarsi bene alla loro infermità".

D.: "Quali sono i sintomi più comuni?"

R.: "La statura è quasi sempre ridotta, sia per il diminuito accrescimento osseo sia per le deformità, che sono frequentissime in questi pazienti.
La colonna si deforma in cifosi o in scoliosi, gli arti superiori sono corti e incurvati, gli arti inferiori sono sempre i più colpiti, con deformità anche gravissime. Il difetto staturale può essere tale da causare le più gravi forme di nanismo conosciute, anche solo 60÷70 cm di statura ad accrescimento ultimato.
I denti possono essere anormali con colorito bruno grigiastro (dentinogenesi
imperfetta), e si cariano presto.
Le fratture si producono per traumi banali, ma consolidano rapidamente, sia pure con deformità. A volte le ossa si incurvano progressivamente, come se fossero plastiche, anche in assenza di fratture.
Oltre ai sintomi scheletrici si manifestano spesso altri disturbi, come un'eccessiva mobilità articolare dovuta a lassità dei legamenti, un'eccessiva sudorazione, e ipotonia muscolare".

D.: "Qual'è l'evoluzione dell'Osteogenesi Imperfetta?"

R.: "Nelle forme gravi e gravissime esiste il pericolo di gravi complicazioni cardiopolmonari, a causa delle deformità della colonna e della gabbia toracica, con esito infausto già nell'età infantile.
Nelle forme più lievi si ha un notevole miglioramento con la pubertà. Da questo periodo in poi la situazione si stabilizza su livelli quasi normali, per aggravarsi nuovamente nell'età senile.
Nelle donne la menopausa causa una brusca ricaduta della malattia".

D.: "Qual è la causa dell'Osteogenesi Imperfetta?"

R.: "L'Osteogenesis Imperfetta è una malattia costituzionale, cioè dovuta ad una alterazione del patrimonio genetico dell'individuo, ed è perciò ereditabile. L'eredità è in certe forme dominante e in altre recessiva: nel primo caso per trasmettere la malattia ai figli è sufficiente che sia malato un genitore, nel secondo devono essere portatori di geni anomali entrambi i
genitori.
Il meccanismo con cui l'anomalia genetica si traduce nelle manifestazioni visibili della malattia è ancora in gran parte oscuro. Sembra che nell'Osteogenesi Imperfetta la lesione primitiva risieda nei tessuti connettivi.
In alcuni casi sono state documentate profonde alterazioni delle fibre collagene, ed anche i componenti non fibrillari del connettivo sembrano prendere parte al processo.
Di certo si sa che nell'Osteogenesi Imperfetta le celle osteoformatrici sembrano avere perduto la capacità di produrre tessuto osseo normale. In sua vece si produce tessuto osseo fibroso, privo cioè di quella organizzazione lamellare che rappresenta il fondamento strutturale dell'osso normale, il quale deve la sua resistenza meccanica proprio a questa particolare architettura interna.
A ciò si aggiunge che esiste anche una netta diminuzione quantitativa dell'osso prodotto, pur essendo le cellule in numero normale.
Lo scheletro del paziente con Osteogenesi Imperfetta è dunque qualitativamente e quantitativamente alterato, il che spiega facilmente come esso possa andare incontro a fratture e a deformità".

D.: "La statura di questi pazienti raggiunge valori spesso inferiori alla norma: ciò è dovuto alle deformità o a un difetto primitivo di accrescimento?"

R.: "Questa è una questione ancora discussa. Si possono tuttavia identificare due tipi di comportamento: nelle forme lievi la cartilagine d'accrescimento è almeno apparentemente indenne. Lo sviluppo staturale è perciò normale, a meno che non si abbiano deformità per fratture viziosamente consolidate, incurvamenti spontanei delle ossa degli arti inferiori, schiacciamenti vertebrali, ecc..
Nelle forme gravi, o gravissime, la zona della cartilagine di accrescimento è completamente sovvertita, con formazione di isole di cartilagine calcificata, senza possibilità di contribuire all'allungamento dell'osso [BULLOUGH]".

D.: "Come si spiegano le anomalie degli organi extrascheletrici?"

R.: "La colorazione blu delle sclere oculari deriva da una riduzione di spessore delle sclere stesse, per diminuzione del contenuto in fibre collagene e comparsa per trasparenza del colorito nero della coroide sottostante. Si deve però essere cauti prima di affermare che il colorito delle sclere è anomalo, in quanto esistono bambini perfettamente sani che
nei primi mesi e anni di vita mostrano una leggera colorazione azzurra delle sclere.
La sordità è causata dalle anomalie strutturali dei tre ossicini che nell'orecchio medio assicurano la trasmissione del suono: la staffa, l'incudine e il martello. Il quadro risultante è quello di un'otosclerosi.
La lassità dei legamenti è direttamente collegata alle anomalie de collagene, principale costituente di queste strutture anatomiche.
Altri sintomi, come l'eccessiva sudorazione e l'ipotonia ed ipotrofia muscolare, sono probabilimente legati a un'anomalia del metabolismo energetico.
L'iperidrosi sarebbe una via di smaltimento del calore prodotto da un metabolismo glicidico particolarmente attivo, che potrebbe sottrarre calorie al muscolo.
Tuttavia, il problema del metabolismo energetico in questi soggetti è stato sinora soltanto sfiorato dalla ricerca scientifica".

D.: "Si è parlato di forme di Osteogenesi Imperfetta di diversa gravità.
Quante forme diverse si riconoscono?"

R.: "È questa una domanda cui è difficile rispondere.
Per cento anni si è discusso se la forma grave e congenita (detta di Vrolik, dal nome dell'anatomico olandese che la descrisse nel 1849) e la forma lieve o tardiva (detta di Lobstein, anatomo patologo e ginecologo di Strasburgo che la descrisse nel 1833) fossero o no la stessa malattia.
Nel 1906 Looser aveva dimostrato che il quadro microscopico delle due forme era praticamente sovrapponibile, tuttavia negli ultimi anni la ricerca biochimica e quella genetica hanno rivelato un tal numero di varianti che la teoria unicista non poteva neppure essere proposta.
Sotto il nome generico di Osteogenesi Imperfetta si colloca una serie di forme con caratteristiche cliniche, eredità, evoluzione e connotazioni biochimiche diverse, il cui comune denominatore è costituito dall'impossibilità degli osteoblasti a produrre osso strutturalmente e
quantitativamente normale.
È naturale tuttavia che in tale groviglio si sia cercato di porre ordine, individuando forme omogenee per caratteristiche cliniche, biochimiche e genetiche. Si tratta di un obbiettivo che richiede un grosso impegno da parte dei clinici e dei ricercatori: è questo il settore in cui le
Associazioni per l'Osteogenesis Imperfetta possono rendere i massimi servizi alla conoscenza della malattia, mettendo a disposizione i dati necessari per una più approfondita conoscenza dei pazienti, e promuovendo la collaborazione interdisciplinare.
Un primo passo verso una classificazione dell'Osteogenesi Imperfetta basata su moderni criteri clinici, genetici e biochimici, è stato compiuto in questi ultimi anni, ed ha già portato i suoi frutti. Si sono individuate, infatti, alcune forme presumibilmente omogenee, almeno per i criteri sino ad ora noti".

TABELLA I (Da Sillence Clin, Orthop. 1981; modif.)

Non tutti i casi di Osteogenesi Imperfetta possono essere classificati nelle 6 categorie riportate nella tabella.Tuttavia, allo stato attuale delle conoscenze, per queste categorie si ha una ragionevole indicazione di omogeneità.

D.: "Che possibilità esiste per dei genitori che hanno un bambino affetto da Osteogenesi Imperfetta di avere un altro figlio colpito dalla stessa malattia?"

R.: "Per le forme ad eredità dominante, cioè le Ia, Ib, IVa e IVb, il rischio è del 50%. Per le forme recessive tipo II e III, il rischio è del 25%. Per le forme sporadiche senza preceedenti familiari di tipo III, il rischio è assai modesto(2÷5%)".

D.: "È indicata la diagnosi prenatale per questa malattia? E in caso positivo, con quali mezzi è possibile?"

R.: "Premesso che si ritiene utile una diagnosi prenatale solo se fornisce dati che non lasciano adito a dubbie interpretazioni, è certo che solo le forme più gravi di Osteogenesi Imperfetta, quelle di tipo II e III, che presentano gravi deformità e fratture in utero, si prestano alla diagnosi prenatale, che viene eseguita con esame radiografico o ecografico. Tenendo
conto però che i casi di tipo III sono molto spesso sporadici, ne deriva che l'indagine è giustificata soprattutto per le forme di tipo II.
È ovvio che ogni consiglio genetico presuppone una perfetta diagnosi, per cui la ollaborazione fra genetista e clinico è quanto mai necessaria".

D.: "Con quale frequenza compare l'Osteogenesi Imperfetta?"

R.: "L'incidenza è variabile da 1/21.000 a 1/50.000 nati."

D.: "Come si configura un piano di trattamento per un paziente affetto da Osteogenesi Imperfetta?"

R.: "Il problema terapeutico dell'Osteogenesi Imperfetta è estremamente complesso, ed un'enunciazione anche schematica delle possibilità e dei limiti terapeutici della malattia necessita di alcune premesse fondamentali.
La patogenesi della malattia è praticamente sconosciuta, nonostante i molti dati biochimici che sono stati sino ad ora raccolti, per cui in ogni caso si tratterà di una terapia sintomatica e non causale.
Il difetto metabolico dell'Osteogenesi Imperfetta è di origine genetica, e pertanto persiste per tutta la vita. Di conseguenza in ogni età si avranno problemi terapeutici particolari da affrontare.
La severità dei danni provocati è variabile nelle diverse forme e anche nell'ambito di una stessa forma, per cui si può dire che ogni paziente richiede un trattamento personalizzato, e che non si possono predisporre rigidi protocolli di cura.
La collaborazione tra gli operatori sanitari e i familiari del paziente è di importanza fondamentale in ogni fase del trattamento, per cui si deve compiere ogni sforzo per fornire ai genitori il maggior numero possibile di informazioni, attraverso colloqui con i medici e il personale di assistenza, e tramite opuscoli e colloqui con altri genitori.
In questo campo l'organizzazione di un'associazione di genitori collegata a centri specializzati può fornire un grande aiuto.
Molti di questi pazienti, specialmente quelli affetti da forme gravi, migliorano con l'età. Anche in casi apparentemente disperati ci si può perciò prospettare l'obbiettivo di un recupero dell'individuo ad una vita sociale e produttiva, per cui si deve lottare con giustificato ottimismo per guadagnare ogni possibile miglioramento delle capacità fisiche.
Per la terapia specifica delle anomalie scheletriche si possono dare solo indicazioni schematiche, in quanto, come si è detto, le variazioni del quadro sono tante e tali da richiedere scelte terapeutiche specifiche, adattate alla gravità delle lesioni ed all'età di ogni singolo paziente.
Il primo problema terapeutico si pone al momento del parto, quando si sia fatta una diagnosi prenatale di Osteogenesi Imperfetta o esista una familiarità. Il parto sarà espletato nelle condizioni più atraumatiche possibili, in genere ricorrendo al taglio cesareo, ed impiegando ogni cautela nell'estrazione del bambino.
Il neonato dovrà essere maneggiato con precauzione, avendo cura di fargli cambiare spesso posizione, per evitargli deformità del capo e stasi polmonari. Nelle forme gravi i pericoli maggiori per il bambino vengono infatti dalle infezioni respiratorie, favorite dalle fratture e deformità toraciche.
È importante che il paziente di 4÷8 mesi prenda presto contatto visuale con il mondo esterno, mantenendo una posizione semiseduta nel solito sedile inclinato in plastica, che verrà opportunamente imbottito per evitare deformità della colonna. Si può anche munire il paziente di una leggera conchiglia gessata modellata.
Nella posizione semiseduta anche la respirazione è più agevole.
Durante tutti i primi anni, ed anche oltre, si manifestano, nelle forme gravi, fratture anche per traumi minimi, e deformità conseguenti a fratture o a spontaneo incurvamento delle ossa.
Si deve tener presente che in questi pazienti la fragilità ossea è determinata, oltre che dal difetto strutturale di natura genetica, anche dall'osteoporosi secondaria all'immobilità dei segmenti scheletrici, derivante a sua volta dall'atteggiamento antalgico, dal decubito supino
prolungato, e dall'immobilizzazione delle fratture in gessi.

Il circolo vizioso frattura ---> immobilizzazione ---> osteoporosi ---> frattura, dev'essere rotto, ricorrendo ad ogni possibile artificio.
Si cercheranno di evitare gli apparecchi gessati, ricorrendo a trazioni e docce ortopediche, e facilitando sempre la funzione muscolare, essenziale anche per il trofismo osseo.
Nei bambini più grandi l'uso di chiodi endomidollari applicati lungo l'asse delle ossa lunghe cura e previene fratture e deformità.
Si dispone ora anche di chiodi telescopici, che si allungano progressivamente secondo l'accrescimento osseo, e non necessitano perciò di sostituzione periodica.
Tutti i mezzi mirano comunque ad assicurare al bambino la stazione eretta che, oltre a comportare le ben note conseguenze psicosociali, migliora la mineralizzazione dello scheletro, che viene sottoposto al benefico effetto del carico. Naturalmente si dovranno impiegare anche sostegni esterni: deambulatori, carrelli, busti e tutori ortopedici".

D.: "Esistono speranze di un reale miglioramento delle condizioni del paziente nel corso degli anni?"

R.: "Sì. Infatti durante l'adolescenza la resistenza della struttura ossea aumenta, ed i problemi diventano proporzionalmente minori. Può succedere quindi che pazienti costretti alla sedia a ruote siano in grado di iniziare la deambulazione. Naturalmente le possibilità di autonomia dei pazienti in questo periodo sono inversamente proporzionali alla gravità dei danni che si
sono accumulati negli anni precedenti. Soprattutto le deformità della colonna vertebrale e degli arti inferiori giocano un ruolo determinante nel condizionare l'indipendenza motoria e l'inserimento sociale dei pazienti".

D.: "Che cosa si può dire a proposito dei problemi psicologici che accompagnano evidentemente la malattia?"

R.: "Questo tipo di problemi compaiono principalmente nell'adolescenza, al momento di un inserimento più consapevole, peraltro necessario, del paziente nel contesto sociale, mentre sono quasi sconosciuti nell'infanzia, periodo in cui i pazienti mostrano di solito serenità, socievolezza e adattamento alla loro infermità.
I problemi psicologici, che coinvolgono il paziente insieme ai genitori, sono tanto minori quanto più il paziente è inserito nell'ambiente scolastico e sociale, e debbono essere affrontati con l'aiuto di un esperto psicologo".

D.: "Qual è lo stato attuale della ricerca nei confronti del problema del trattamento della malattia, e quali le prospettive per il prossimo futuro?"

R.: "In questi anni ogni tentativo di cura medica della Osteogenesi Imperfetta ha fallito lo scopo. Recentemente sono stati provati più di 25 farmaci. La difficolta di praticare esami comparativi, a causa della variabilità e imprevedibilità della malattia, spiega le difficoltà
incontrate nella valutazione dell'efficienza di questi farmaci.
Sembra che la calcitonina in alcuni pazienti porti un miglioramento dello stato generale, dell'iperidrosi e della mineralizzazione dello scheletro.
Lo stesso dicasi della vitamina C e, in epoca recentissima, dei flavonoidi, che sembrano agire efficacemente in certi pazienti con modificazioni cliniche, biochimiche e strutturali.
In generale si può dire che vale sempre la pena di tentare un trattamento medico, affiancandolo a quello ortopedico e chirurgico, e utilizzando i farmaci sino ad ora disponibili, in attesa che la ricerca biochimica possa con precisione individuare gli errori metabolici che stanno alla base delle varie forme della malattia.
La conoscenza del meccanismo patogenetico è certamente essenziale per ogni futuro reale progresso nella terapia, ed è a questo primo obbiettivo che deve tendere la ricerca clinica e di base.
Le prospettive future sono ancora indefinite, ma è indubbio che l'impulso che le varie Associazioni per l'Osteogenesi Imperfetta, sorte in ogni parte del mondo, stanno dando alla ricerca, non potrà che accelerare il raggiungimento di risultati positivi.

Estratto e rielaborato dal fascicolo
"Osteogenesi Imperfetta - Profilo di una malattia",
di L. Lenzi, E. Veggetti, M. Zingales.