Morbo di Paget

Il morbo di Paget è una malattia scheletrica focale, che può coinvolgere uno o più segmenti scheletrici, spesso asintomatica nelle fasi iniziali e caratterizzata da un aumento dei processi distruttivi ossei cui fa seguito una neoformazione ossea di tipo disordinato. Il disordinato rimodellamento osseo è causa di deformità anche cospicue dei segmenti scheletrici interessati. Nelle fasi iniziali il quadro istologico è caratterizzato dalla prevalenza di osteoclasti di grandi dimensioni, multinucleati, disposti in maniera casuale. L'osso distrutto viene rimpiazzato in modo esuberante dagli osteoblasti, inseriti in modo disordinato tra gli osteoclasti, con aumento delle linee cementanti e classico aspetto "a mosaico" del tessuto pagetico. Nelle zone a prevalente impronta sclerotica, che caratterizzano i quadri di più lunga durata, il numero di cellule è ridotto ed è presente una intensa fibrosi midollare.

Epidemiologia

Il morbo di Paget compare raramente prima dei 50 anni e la sua prevalenza aumenta con l'età. È leggermente più frequente nel sesso maschile, e, sebbene non sia documentata una trasmissione genetica, sono relativamente frequenti le aggregazioni familiari. Il paese maggiormente colpito è rappresentato dalla Gran Bretagna, dove la prevalenza media della malattia è del 4.6% nella popolazione al di sopra di 55 aa di età. In Italia, nella stessa fascia di età, la prevalenza è dell'1%.
È importante sottolineare che un buon numero di forme localizzate, spesso asintomatiche, non vengono diagnosticate.

Ipotesi Eziologiche

L'eziologia della malattia non è nota. L'ipotesi più accreditata è che la malattia origina da una infezione degli osteoclasti da parte di virus lenti del sistema nervoso centrale. Sono stati chiamati in causa paramixo-virus, come il virus del morbillo, il virus respiratorio sinciziale ed il virus del cimurro. A favore di questa ipotesi è il riscontro negli osteoclasti pagetici di inclusioni nucleari e citoplasmatiche simili ai nucleoplasmidi virali. È verosimile che il processo patologico possa iniziare nelle prime decadi di vita, con evidenza del quadro morboso solo dopo molti anni di lenta progressione della infezione.
Recenti studi epidemiologici suggeriscono una suscettibilità genetica allo sviluppo della malattia: è stata infatti dimostrata una familiarità nel 14% dei pazienti ed in questi casi la trasmissione sembra avere un carattere autosomico dominante

Manifestazioni Cliniche

Il morbo di Paget può interessare ogni segmento scheletrico. In ordine di frequenza risultano colpiti la pelvi (oltre il 70%), la colonna vertebrale (oltre il 50% dei casi, soprattutto a livello lombo-sacrale), il femore (30-50%) e meno spesso le altre sedi. Il numero dei segmenti scheletrici colpiti è variabile: circa 1/3 dei pazienti presenta una sola localizzazione; i rimanenti presentano un interessamento poliostotico.

Segni e Sintomi

In molti pazienti (20-40%) la malattia è asintomatica e viene diagnosticata casualmente nel corso di una indagine radiografica. Nei casi sintomatici il dolore è il sintomo più frequente. Si tratta di un dolore urente e profondo, talora di origine articolare, legato alla presenza di una artrosi secondaria. La cefalea può essere il sintomo doloroso iniziale nei casi con impegno del cranio. Le deformità scheletriche costituiscono un altro segno pressoché costante: tipici sono l'incurvamento degli arti inferiori (tibie a sciabola), l'aumento di volume del cranio e la cifosi dorsale. La frattura rappresenta la complicanza più frequente. Si tratta di fratture spontanee o secondarie a traumi minimi, di tipo completo o parzialmente fissuranti. Le ossa lunghe degli arti inferiori sono le più colpite. Un'altra complicanza relativamente frequente è rappresentata dalle lesioni neurologiche da compressione: tipica è l'ipoacusia (fino alla sordità) da interessamento degli ossicini dell'orecchio interno o da compressione del nervo acustico per riduzione del forame uditivo. Più raramente si possono avere altre lesioni da interessamento pagetico della base cranica e delle vertebre con compressione midollare. Occorre infine ricordare la possibile ma rara trasformazione sarcomatosa della lesione pagetica.

Diagnosi

Il morbo di Paget viene raramente sospettato sulla base dei dati anamnestici e dell'esame obiettivo. Più spesso il sospetto diagnostico deriva dal rilievo casuale di un aumento estremo della fosfatasi alcalina o dalla presenza di lesioni tipiche in radiografie eseguite per altro motivo. Il quadro radiologico può variare a seconda della fase della malattia e del segmento scheletrico interessato. Caratteristici sono l'ispessimento della corticale, la perdita della differenziazione cortico-trabecolare, l'accentuazione del disegno trabecolare e l'alternarsi disordinato di aree litiche e addensanti. Il principale problema è rappresentato dalla diagnosi differenziale con le metastasi osteosclerotiche nelle quali, a differenza del morbo di Paget, non si rilevano l'ispessimento della corticale e l'aumento di volume dell'osso. In taluni casi è comunque necessario ricorrere alla biopsia. La scintigrafia ossea con 99mTc-metilendifosfonato, seppure si tratti di un esame sensibile, è dotata di scarsa specificità ed è impiegato più che a scopo diagnostico, per la localizzazione delle sedi interessate dalla malattia. L'intensità della captazione è una misura dell'attività della malattia e, associata alla estensione delle localizzazioni, è correlata con i parametri biochimici di rimodellamento osseo. Utile ai fini diagnostici sono, come già detto, il rilievo di un aumento dei markers di turnover osseo e la presenza di classiche manifestazioni cliniche.

Esami di laboratorio

Gli esami di laboratorio evidenziano normali livelli di calcio e fosforo nel sangue e nelle urine. Caratteristico è l'aumento degli indici di rimodellamento osseo, sia di "neoformazione" che di "riassorbimento". Va sottolineato che un aumento di questi parametri non riveste un valore diagnostico specifico anche se nel morbo di Paget poliostotico, si riscontrano livelli particolarmente elevati.
Tra gli indici di neoformazione ossea risulta particolarmente elevata la fosfatasi alcalina ed in particolare il suo isoenzima osseo, che può essere attualmente determinato con metodiche semplici e specifiche. Poco utile è il dosaggio della osteocalcina, la cui concentrazione non è correlata con l'attività osteoblastica della malattia. Tra gli indici di riassorbimento osseo è utile la determinazione del rapporto tra l'escrezione urinaria dell'idrossiprolina e della creatinina, soprattutto utilizzando la raccolta delle urine delle 2 ore del mattino a digiuno. Molto valida è la determinazione della escrezione urinaria dei cross-links del piridinio (desossipiridinolina, telopeptidi del collageno di tipo I), dotati di maggiore specificità rispetto alla idrossiprolina. L'uso dei markers di rimodellamento osseo è particolarmente utile nel monitoraggio della risposta alla terapia.

Calcitonina e Clodronato nel morbo di Paget

Non esiste al momento alcun trattamento in grado di eradicare completamente la malattia. Il trattamento del morbo di Paget si avvale soprattutto della calcitonina e dei bisfosfonati, che hanno permesso di incidere in maniera rilevante sul decorso della malattia e di eliminare molte delle complicanze delle medesime.
Con l'impiego della calcitonina si sono osservati risultati terapeutici modesti e transitori, anche ricorrendo all'uso di dosi elevate (100 U/die per via sottocutanea per un ciclo di 6 mesi). Come indicato nella figura la somministrazione endovenosa di clodronato per sette giorni è seguita da una più marcata riduzione dei livelli sierici di fosfatasi alcalina, i cui valori possono persistere ridotti per molti mesi dopo la sospensione del trattamento.

Etidronato nel Morbo di Paget

La somministrazione orale di etidronato ha rappresentato per anni un trattamento efficace.
È importante rilevare che il trattamento deve protrarsi per almeno 3-6 mesi e che i risultati terapeutici più efficaci, in termine di riduzione della fosfatasi alcalina sierica e dell'escrezione urinaria di idrossiprolina, si ottengono con l'impiego di dosi che non sono esenti da complicanze (quali ad esempio i difetti di mineralizzazione e l'aumento della fosforemia osservati con la dose di 20 mg/kg/die).

Clodronato e.v. nel morbo di paget

La somministrazione endovenosa di clodronato, alla dose di 300 mg in 500 cc di fisiologica, per un periodo di alcuni giorni (5 come nel presente caso) riduce prontamente l'escrezione urinaria di idrossiprolina, i cui livelli rimangono soppressi per molti mesi. Le variazioni della fosfatasi alcalina sono più tardive e si rendono evidenti dopo 2-3 settimane, con un ulteriore progressivo calo nelle settimane successive.

Clodronato e.v. nel Morbo di Paget

In alcuni pazienti con gravi fome di Morbo di Paget poliostatico, un ciclo di terapia con bisfosfonati può non riportare alla norma il turnover osseo (in questo caso valutato con la escrezione urinaria di idrossiprolina). In questi casi la riacutizzazione della malattia si verifica in tempi relativamente brevi. Un nuovo ciclo di terapia riporta il turnover al nadir raggiunto con il precedente ciclo, con una risposta terapeutica apparentemente modesta. Tutto ciò farebbe pensare che nelle forme più severe di Morbo di Paget vi sia una quota di rimodellamento osseo non sopprimibile. In qualche caso è stato tuttavia osservato che la malattia può essere completamente debellata aumentando le dosi e la durata della terapia con bisfosfonati e.v.

Etidronato - Alendronato per os nel Morbo di Paget

Anche l'alendronato è stato utilizzato nella terapia del Morbo di Paget,
risultando nettamente superiore all'etidronato.
Come illustrato nella figura, dopo 6 mesi di trattamento con etidronato si rileva una riduzione del 40-50% della escrezione urinaria di D-piridinolina e della fosfatasi alcalina; al contrario, un trattamento di pari durata con alendronato è seguito da una riduzione di ambedue gli indici di circa l'80%.
La terapia con bisfosfonati per via endovenosa, sebbene efficace, può determinare, soprattutto nei casi più gravi, un importante disaccoppiamento tra i processi di riassorbimento e di neoformazione ossea, con intenso flusso di sali di calcio e fosfato verso l'osso e conseguente transitorie ipocalcemia ed ipofosforemia (solo raramente sintomatiche).

Follow-up Terapeutico

Nel corso della terapia è consigliabile eseguire il dosaggio dei markers di rimodellamento osseo ogni 3 mesi. Se dopo 6 mesi dal termine della terapia i livelli di fosfatasi alcalina fossero ancora elevati è consigliabile eseguire un 2º ciclo di terapia.

Schemi di Terapia

Nella terapia del morbo di Paget possono essere utilizzati vari schemi terapeutici.
Con la calcitonina si osservano generalmente risultati modesti e transitori.
I bisfosfonati sono efficaci sia per via orale che endovenosa.
L'etidronato viene utilizzato per os alla dose di 400-800 mg/die per 3-6 mesi.
Il clodronato può essere utilizzato sia per via endovenosa che per via orale, secondo gli schemi indicati. Tra i farmaci disponibili in Italia il clodronato è da preferire per efficacia e costi.

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