Cause di Ipercalcemia in Corso di Neoplasia

L'ipercalcemia è una complicanza relativamente frequente in corso di neoplasie come il carcinoma della mammella, il mieloma multiplo, il carcinoma polmonare a cellule squamose, il carcinoma renale ed i linfomi. I meccanismi di azione attraverso cui una neoplasia può causare ipercalcemia sono rappresentati da:
1) ipercalcemia legata ai processi distruttivi dell'osso; metastasi osteolitiche.
2) secrezione da parte del tumore di una proteina ad azione PTH-simile (PTHrP) o di altre citochine stimolanti il riassorbimento di calcio a livello osseo e renale (Ipercalcemia Umorale Maligna, HHM)
3) produzione da parte della neoplasia di 1,25 (OH)2 Vit D3, a cui consegue un aumento dell'assorbimento intestinale di calcio (linfomi).
L'ipercalcemie neoplastiche riconoscono un meccanismo patogenetico diverso a seconda della neoplasia che ne è causa. L'osteolisi neoplastica è responsabile dell'ipercalcemia nei casi di carcinoma della mammella, del polmone e, seppur raramente, della tiroide e del mieloma multiplo. La secrezione di sostanze ad azione PTH-simile si può rilevare in casi di carcinoma a cellule squamose (polmone, orofaringe, cervice uterina, etc.), di carcinoma renale e mammario. L'aumentata produzione di 1,25 (OH)2 Vit3 è tipica delle neoplasie ematologiche ed in particolare dei linfomi.

Ipercalcemie da Osteolisi Tumorale

L'alterazione del quadro bioumorale ed i conseguenti meccanismi di compenso messi in atto in seguito al riassorbimento osseo a livello della lesione metastatica sono caratterizzate da:
1) aumento della concentrazione sierica di calcio e transitoriamente di fosforo; 2) aumento del carico renale di calcio; 3) aumento della calciuria; 4) riduzione del PTH circolante; 5) riduzione della fosforemia. L'ipercalcemia compare quando la liberazione di calcio dall'osso supera la capacità del rene di eliminare il calcio. Il razionale dell'impiego dei bisfosfonati nella terapia dell'ipercalcemia neoplastica da lesioni osteolitiche è rappresentato dalla inibizione, da questi indotta, dei processi di riassorbimento a livello delle lesioni ossee

Meccanismo dell'Osteolisi Tumorale

Le varie fasi del processo di osteolisi sono rappresentate nella figura. Attraverso la presenza di particolari recettori cellulari le cellule tumorali aderiscono alle cellule endoteliali dell'osso filtrando nell'interstizio. Una volta avvenuto l'impianto nel tessuto osseo le cellule neoplastiche producono particolari sostanze che favoriscono il riassorbimento osseo osteoclastico. Alcune sostanze liberate nel processo osteolitico possono attrarre altre cellule neoplastiche attraverso un meccanismo di tipo chemiotattico. I bisfosfonati sono particolarmente efficaci nel controllo dell'ipercalcemia secondaria a metastasi osteolitiche. Infatti i bisfosfonati tendono a localizzarsi elettivamente nelle zone litiche (per l'elevato turnover osseo) e possono determinare una inibizione protratta dell'abnorme distruzione ossea che è alla base dell'ipercalcemia.

Fisiopatologia
dell'Ipercalcemia Umorale Maligna (hhm)

L'ipercalcemia umorale maligna è responsabile di oltre metà dei casi di ipercalcemia neoplastica. La sua fisiopatologia è complessa. Principale caratteristica di queste forme è la produzione, da parte del tumore, di sostanze capaci di aumentare in maniera generalizzata i fenomeni di riassorbimento osseo. Il principale fattore prodotto è rappresentato da una proteina ad azione PTH-simile (PTH related protein, PTHrP); sono state identificate anche altre sostanze (TGFa, interleuchina-1, linfotossina, TNF, prostaglandine, etc.) che hanno la capacità di stimolare localmente il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti. È importante notare che, oltre a questo meccanismo "locale", nei casi di produzione di PTHrP si ha anche un aumento del riassorbimento intestinale di calcio (mediato dalla 1,25 (OH)2 Vit D3).
È importante ricordare che nei pazienti con HHM spesso coesistono lesioni litiche che determinano ipercalcemia mediante ambedue i meccanismi precedentemente descritti, locale e generale.

Ipercalcemie Neoplastiche

La sintomatologia clinica della sindrome ipercalcemica varia in rapporto all'entità dell'ipercalcemia. Nelle forme lievi il paziente può essere pauci-sintomatico. Quando i valori del calcio circolante superano 13-14 mg/dl compaiono sintomi più gravi.
Tra le manifestazioni psichiche prevalgono i quadri di tipo depressivo; nell'ambito delle manifestazioni neurologiche frequenti sono l'astenia, il torpore, la letargia ed infine il coma. I sintomi gastrointestinali sono caratterizzati da stipsi, vomito ed anoressia. Alterazioni elettrocardiografiche (QT corto) e aritmie rappresentano i principali disturbi cardiovascolari. Infine a livello renale si può avere ipostenuria, disidratazione e compromissione emuntoria fino all'insufficienza renale.

Diagnosi Differenziale dell'Ipercalcemia

La diagnosi differenziale dell'ipercalcemie si avvale delle comuni metodiche di laboratorio. La presenza di iperparatiroidismo primitivo è resa oggi facile dalla disponibilità di affidabili dosaggi del PTH sierico, che risulta soppresso in tutte le altre cause di ipercalcemia.
L'ipercalcemia è spesso una complicanza terminale delle neoplasie e ciò facilita la diagnosi differenziale.
Opportune indagini strumentali di tipo radiografico e scintigrafico consentono di meglio definire la sede della neoplasia primitiva e delle sue eventuali metastasi ossee.

Clodronato nell'Ipercalcemia Neoplastica

In tutti i casi di ipercalcemia non legata ad aumento del 1,25 OH2D il clodronato determina una riduzione della calcemia. La somministrazione endovenosa, alla dose di 300 mg/die per 5-6 giorni oppure alla dose di 5 mg/kg/die per 5-6 giorni, comporta un rapido ritorno a valori normali della calcemia. L'effetto è maggiore (ma questo vale anche per gli altri bisfosfonati) quando l'ipercalcemia è completamente o quasi legata ad interessamento scheletrico, come nel mieloma multiplo, mentre i risultati sono minori se è contemporanemante presente un aumentato riassorbimento renale di calcio (HHM). La durata della remissione della calcemia è relativamente breve. La terapia con clodronato comporta anche una riduzione della calciuria e della idrossiprolinuria, anche se quest'ultima non rientra nel range della norma quando è contemporaneamente presente un interessamento del collageno extraosseo (processo sul quale i bisfosfonati non hanno alcuna efficacia).

Pamidronato
nell'Ipercalcemia Neoplastica

Il pamidronato è stato uno dei bisfosfonati più studiato nelle malattie neoplastiche dell'osso. Il trattamento è condotto per via endovenosa ed è in grado di determinare una riduzione della calcemia fino alla normalità nella maggior parte dei pazienti (circa il 90%) entro 5 giorni di terapia.
Come indicato nella figura l'effetto è più rilevante e duraturo
a dosaggi maggiori del farmaco.
Alcuni hanno dimostrato che effetti simili possono essere ottenuti con una singola somministrazione giornaliera del farmaco;
comunemente vengono utilizzati 60 mg.

Bisfosfonati e Ipercalcemie

L'alendronato, somministrato per via endovenosa a dosi 10 volte inferiori, ha fornito risultati sovrapponibili a quelli ottenuti con il pamidronato. Al pari degli altri bisfosfonati il trattamento permette un controllo duraturo solo nell'ipercalcemia secondaria alla presenza di metastasi ossee, mentre il risultato è solo temporaneo nei casi di ipercalcemia da iperparatiroidismo o nella ipercalcemia umorale (Humoral Hypercalcemia of Malignancy, hhm).

Clodronato e.v. + i.m. nel Mieloma Multiplo

In particolari condizioni può essere utile ricorrere a cicli terapeutici ripetuti, come nel caso del mieloma multiplo. In questo caso la somministrazione iniziale di 300 mg/die di clodronato per 7 giorni, seguita da cicli di clodronato alla dose di 100 mg/die intramuscolo per 10 giorni ogni 4 mesi, ha consentito il mantenimento della escrezione urinaria di idrossiprolina, sostanzialmente entro il range normale per 3 anni di osservazione

Clodronato per os nelle
Metastasi Ossee da ca Mammario

Un'altra condizione nella quale il trattamento cronico con clodronato si è dimostrato vantaggioso è rappresentata dalla presenza di metastasi ossee da carcinoma mammario. Come indicato nella figura, il gruppo di pazienti trattate con clodronato per os alla dose di 1600 mg/die per 18 mesi presentava una significativa riduzione degli eventi sfavorevoli (episodi di ipercalcemia, fratture e cicli di radioterapia per dolore osseo) rispetto al gruppo trattato con placebo.

Protocolli Terapeutici delle Affezioni Scheletriche Maligne con Bisfosfonati

Vi sono numerosi schemi terapeutici con bisfosfonati per via endovenosa utilizzabili nelle affezioni sistemiche maligne dello scheletro. Essi prevedono l'impiego di dosi, schemi di somministrazione e durata, diversi. Nella scelta, oltre all'esperienza di ogni singolo medico, è importante tenere in considerazione i costi del trattamento. Come illustrato nella figura, sia per gli schemi di trattamento cronico che in dose unica, il clodronato per dosi equivalenti è il farmaco meno costoso.

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