Claudio Marcocci - Edda Vignali
Dipartimento Endocrinologia
Università di Pisa

Le principali indicazioni all'impiego terapeutico dei bisfosfonati in oncologia sono rappresentate dall'ipercalcemia neoplastica e dall'osteolisi tumorale. Per poter meglio comprenderne l'uso sarà dapprima necessario rivedere alcuni aspetti relativi alla patogenesi dell'interessamento scheletrico neoplastico e della osteolisi tumorale.

Patogesi dell'ipercalcemia

L'ipercalcemia è una complicanza non rara di alcune neoplasie maligne, quali il carcinoma mammario, il mieloma multiplo, il carcinoma del polmone, il linfoma e più raramente il carcinoma del rene e della prostata. La frequenza di ipercalcemia varia a seconda del tipo di neoplasia e può essere pari a un terzo dei pazienti affetti da carcinoma della mammella.
La patogenesi dell'ipercalcemia è complessa ed i principali meccanismi che
possono anche coesistere nello stesso paziente, sono illustrati nella tabella 1.

Principali meccanismi patogenetici dell'ipercalcemia

a) Una aumentata distruzione dell'osso, che può derivare da un interessamento sia localizzato che generalizzato dello scheletro, determina un aumento del rilascio di calcio dall'osso e conseguentemente un aumento del flusso di calcio nello spazio extracellulare.
Questo sembra essere il principale meccanismo responsabile dell'ipercalcemia nei pazienti con osteolisi o con malattie tumorali nel sangue, quali il mieloma e i linfomi.
b) Un aumentato riassorbimento tubulare di calcio: può essere causato dalla produzione da parte delle cellule neoplastiche di fattori ad attività PTH-simile (PTH-related peptide, PTH-rP). Questo peptide ha una sequenza aminoacidica che rassomiglia all'estremità amino-terminale del PTH e agisce attraverso lo stesso recettore dell'ormone. Il meccanismo renale dell'ipercalcemia è tipico dei tumori solidi, quali il carcinoma a cellule squamose del polmone e di altri organi. In alcuni tumori solidi caratterizzati dalla presenza di metastasi
ossee ambedue i meccanismi, osseo e renale, possono coesistere.
c) La malattia tumorale può essere accompagnata da disidratazione di vario grado. La deplezione volumetrica induce ipercalcemia con vari meccanismi: emoconcentrazione, aumentato riassorbimento tubulare prossimale di calcio, ridotta escrezione urinaria di calcio (per diminuzione del filtrato glomerulare). Quindi una adeguata reidratazione dovrebbe essere il primo provvedimento terapeutico nei pazienti con ipercalcemia e può essere spesso sufficiente a ridurre in modo soddisfacente la calcemia, senza dover ricorrere ad altre terapie.
d) Meno frequentemente l'ipercalcemia può essere causata da un aumentato assorbimento intestinale di calcio determinato dalla produzione da parte del tunore di 1.25(OH)2D, come avviene in alcuni linfomi. Infine una ridotta formazione ossea, come avviene nel mieloma, può contribuire all'ipercalcemia per un ridotto flusso di calcio dallo spazio extracellulare all'osso.

Quando l'ipercalcemia consegue alla produzione di fattori sistemici favorenti sia il riassorbimento scheletrico che renale di calcio si parla di Ipercalcemia umorale maligna (Humoral hypercalcemia of malignancy, HHM).
Indipendentemente dal meccanismo causale, l'ipercalcemia si manifesta quando l'aumentato flusso di calcio nel torrente circolatorio supera la capacità del rene di aumentarne l'escrezione. Il fatto che l'ipercalcemia possa essere causata da molteplici meccanismi comporta importanti conseguenze dal punto di vista terapeutico. Ad esempio, poiché i bisfosfonati agiscono principalmente riducendo il riassorbimento osseo di calcio, la loro efficacia sarà minore nei casi in cui prevalgono i meccanismi non-osteolitici.

Patogenesi delle metastasi ossee

L'interessamento metastatico dello scheletro rappresenta un grave fattore prognostico e consegue più spesso alla diffusione ematica della neoplasia e più raramente ad un interessamento osseo per contiguità. Le sedi scheletriche più colpite sono rappresentate dalla colonna vertebrale, dal bacino, dalle coste e dalle estremità prossimali dell'omero e del femore.
Varie sono le ipotesi che spiegano la diffusione metastatica a livello osseo. Un fattore favorente l'invasione dello scheletro è la struttura dei sinusoidi del tessuto osseo. La ridotta velocità di flusso del sangue a questo livello ed il fatto che la parete dei vasi sia costituita da un unico strato cellulare possono favorire l'impianto osseo delle cellule neoplastiche.
L'interessamento vertebrale sembra essere favorito dalla presenza di connessioni venose tra la neoplasia primitiva (mammella, prostata, ecc.) e le vene vertebrali toraciche e della pelvi.L'assenza di valvole a questo livello potrebbe permettere un flusso retrogrado e favorisce l'instaurarsi di metastasi senza raggiungere il circolo sistemico.
Negli ultimi anni è stato proposto anche un meccanismo "chimico-fisico" responsabile della metastatizzazione scheletrica. È stato suggerito che durante il rimodellamento osseo si liberino sostanze che hanno una azione chemiotattica verso le cellule neoplastiche. È stato infine dimostrato che alcune cellule neoplastiche (mammella, prostata, tiroide, polmone, rene) hanno uno spiccato tropismo per l'osso, favorito dalla presenza a questo livello di condizioni favorenti il loro attecchimento e la loro crescita. Una volta avvenuto l'impianto nel tessuto osseo le cellule neoplastiche interagiscono con le cellule ossee grazie alla secrezione di sostanze favorenti l'osteolisi e l'osteosclerosi. Inoltre le cellule neoplastiche producono sostanze, come PGE, TGFa, PTHrP, TNF e fattori di attivazione degli osteoclasti (osteoclast activating factors. OAF) che interagendo con i monociti-macrofagi e gli osteoclasti stimolano il riassorbimento osseo e l'estensione della metastasi. (Fig.1).
Le metastasi addensanti, tipiche del carcinoma prostatico, sono caratterizzate da un aumento di densità dell'osso adiacente al tessuto tumorale. Accanto ad una intensa attività di neoformazione ossea coesiste un aumento della distruzione ossea. La comparsa di lesioni osteoaddensanti si caratterizza dapprima per un aumento del riassorbimento osseo che favorisce l'impianto e la proliferazione delle cellule tumorali, che in seguito secernono sostanze stimolanti gli osteoblasti con formazione di osso non organizzato in lamelle (osso cotonoso).

Meccanismi patogenetici della osteolisi metastatica

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni cliniche sono conseguenti sia all'osteolisi tumorale che all'ipercalcemia e alle sue conseguenze metaboliche. L'osteolisi può essere responsabile di dolore e fratture patologiche. La sintomatologia causata dall'ipercalcemia varia in rapporto alla sua entità e comprende sintomi a carico del sistema neuromuscolare, gastrointestinale, renale e cardiovascolare (Tabella 2)

Segni e sintomi di ipercalcemia

Terapia dell'ipercalcemia neoplastica con bisfosfonati

Ipercalcemia neoplastica

Il primo provvedimento terapeutico consiste nella correzione dello stato di disidratazione.
Durante le prime 24-48 ore devono essere infusi 2-4 litri di soluzione fisiologica. L'uso di diuretici dell'ansa deve essere considerato solo dopo che sia stato ripristinato il volume dei liquidi extracellulari.
I bisfosfonati costituiscono il trattamento di scelta dell'ipercalcemia neoplastica. In considerazione dello scarso assorbimento intestinale essi devono essere somministrati preferibilmente per via endovenosa. Essi determinano una graduale riduzione dei livelli di calcemia e l'effetto si rende evidente dopo 2-3 giorni. Il loro effetto terapeutico si esplica esclusivamente attraverso l'inibizione dell'attività osteoclastica e quindi del riassorbimento osseo. Pertanto il loro effetto è solo parziale e di breve durata nei casi di HHM, nei quali l'ipercalcemia è causata anche da un aumentato riassorbimento tubulare di calcio e pressoché nullo nelle forme mediate da produzione ectopica di 1.25(OH)2D (nelle quali si dimostra efficace il trattamento cortisonico). Tuttavia anche nei casi di HHM un trattamento con bisfosfonati appare giustificato dalla frequente coesistenza di metastasi scheletriche e dalla loro capacità di ridurre la sintomatologia dolorosa ossea.
Occorre tuttavia ricordare l'importanza di instaurare contemporaneamente al trattamento dell'ipercalcemia anche una terapia antineoplastica.
L'etidronato è stato il primo bisfosfonato utilizzato fin dal 1980. Lo schema generalmente adottato prevede la somministrazione e.v. lenta di 7.5 mg/kg per almeno 3 giorni. Con questo schema la risposta terapeutica è limitata ad un quarto circa dei pazienti e l'effetto massimo si osserva dopo 7-10 giorni. La percentuale di pazienti responsivi aumenta se il trattamento viene prolungato oltre 3 giorni anche se non sono disponibili dati sul possibile effetto negativo sulla mineralizzazione ossea
L'efficacia terapeutica è senz'altro maggiore con l'impiego del clodronato. Il protocollo terapeutico prevede l'infusione per via e.v. di 300 mg. die per 5 giorni. Una riduzione significativa della calcemia è osservabile in tutti i casi dopo 3-5 giorni. Sembra che l'effetto sia in rapporto alla dose totale utilizzata, giacché una singola somministrazione di 1.500 mg appare essere di uguale efficacia rispetto alla somministrazione della stessa dose in 5 giorni.

Schema terapeutico relativo all'uso dei bisfosfonati nella ipercalcemia neoplastica

La durata della remissione dell'ipercalcemia è di 2-4 settimane e il trattamento può essere ripetuto più volte. In alternativa, il trattamento iniziale può essere seguito dalla somministrazione ev di 300 mg alla settimana oppure orale di 3200 mg al dì.
È importante segnalare che il clodronato si è dimostrato efficace anche quando impiegato fin dall'inizio per via orale (3200 mg/die).
Una valida alternativa al clodronato è rappresentata dal pamidronato. Esso provoca la normalizzazione della calcemia in circa il 90% dei pazienti entro 3 giorni dall'inizio della terapia e.v. Lo schema terapeutico consiste in una singola infusione. Il dosaggio ottimale varia in rapporto all'entità dell'ipercalcemia: 15-30 mg se la calcemia è inferiore a 12 mg/dl, 30-60 mg per calcemie comprese tra 12 e 14 mg/dl, 60-90 mg per valori compresi tra 14 e 16 mg/dl e 90 mg per calcemie superiori a 16 mg/dl. La durata dell'effetto è di circa 4 settimane. Il trattamento può essere ripetuto quando i valori della calcemia tornano ad aumentare. In un recente studio è stato dimostrato che il pamidronato è più efficace rispetto al clodronato, sia in termini di percentuale di pazienti con risposta positiva che di durata della remissione dell'ipercalcemia.

Protocollo terapeutico per il pamidronato in relazione ai livelli di calcemia

Esistono studi preliminari con l'impiego di bisfosfonati di più recente generazione (alendronato, ibandronato, neridronato), ma l'esperienza con questi composti è molto limitata.

Osteolisi tumorale

La terapia delle metastasi scheletriche era costituita dalla loro exeresi (peraltro raramente fattibile), dalla radioterapia o dalla chemioterapia. La disponibilità dei bisfosfonati ha rappresentato una nuova strategia terapeutica di più facile esecuzione e con minori effetti collaterali. La diffusione metastatica scheletrica è sempre associata ad un aumento dell'attività osteoclastica e, poiché i bisfosfonati sono potenti inibitori del riassorbimento osseo, essi sono stati impiegati sia per la terapia che per la prevenzione delle metastasi scheletriche. In aggiunta il clodronato ed il pamidronato diminuiscono il dolore osseo, con un miglioramento della qualità della vita. Il trattamento cronico riduce la frequenza di fratture e la comparsa di nuove lesioni osteolitiche sia nel mieloma che nei tumori metastatici. L'effetto terapeutico si esaurisce con l'interruzione del trattamento. In considerazione di questi risultati è possibile ipotizzare un uso dei bisfosfonati per la prevenzione delle metastasi scheletriche in quei tumori primitivi con frequente localizzazione metastatica ossea, come il carcinoma della mammella.
La maggiore esperienza terapeutica è stata ottenuta con il clodronato e più recentemente con il pamidronato nelle metastasi ossee da carcinoma mammario e prostatico e nel mieloma.
Il clodronato è stato utilizzato in pazienti affetti da cancro della mammella e della prostata a dosaggi di 1600 mg al giorno per 1 anno oppure secondo un protocollo che prevedeva un dosaggio iniziale di 3200 mg al giorno per almeno un mese, seguito da una terapia di mantenimento con 1600 mg al giorno. In altri studi è stata utilizzata la via endovenosa alla dose di 300 mg al giorno per 5-7 giorni, seguita dalla terapia di mantenimento per via orale (3200 mg al giorno) o intramuscolare (100 mg al giorno). Risposte positive sono state anche osservate in pazienti con mieloma trattati con 2400 mg al dì di clodronato per 24 mesi.
Il pamidronato si è dimostrato anch'esso efficace in queste patalogie neoplastiche, secondo un protocollo che prevede l'infusione per via endovenosa alla settimana di 30 mg per 4 settimane, seguita da infusioni bisettimanali per alcuni mesi. Più recentemente è stata utilizzata con successo la somministrazione di 90 mg per via endovenosa ogni 4 settimane
In conclusione, i bisfosfonati rappresentano un utile presidio terapeutico per il trattamento dell'ipercalcemia neeoplastica e delle lesioni osteolitiche. La scelta del composto ed il protocollo terapeutico dovranno essere di volta in volta adattati in rapporto alla risposta clinica. Va tuttavia segnalato che il pamidronato ha un costo nettamente superiore a quello del clodronato e che pertanto appare ragionevole riservarne l'uso ai casi nei quali quest'ultimo si dimostri solo parzialmente efficace.