Bisfosfonati e massa ossea

È ragionevole attendersi che un farmaco che non ha effetti positivi sulla massa ossea non ne abbia neppure sulle fratture. L'incremento della massa ossea è dose dipendente, fino ad un massimo oltre il quale non si ottiene alcun effetto aggiuntivo: per l'alendronato esso si colloca tra i 10 e i 20 mg/die. Con una posologia di 10 mg la massa ossea è ancora in crescita dopo 4 anni di terapia (8); con 5 o 2,5 mg al giorno invece, dopo un iniziale incremento della densità minerale si raggiunge rapidamente un plateau.
Tuttavia utilizzando queste posologie più basse, una piccola percentuale di pazienti, rispettivamente il 5 e il 10%, appare poco responsiva al trattamento e continua a perdere tessuto osseo (9). Se si somministra 1 solo mg di alendronato al giorno la massa ossea rimane stabile a livello della colonna mentre la gran parte dei pazienti continua a perdere a carico del femore (1). Dunque una posologia tra 2,5 e 5 mg al giorno potrebbe essere utilizzata in prevenzione, nei pazienti che hanno ancora un buon patrimonio scheletrico, mentre una dose di 10 mg al giorno è da raccomandarsi in chi è già affetto da osteoporosi.
Il rapporto posologia/massa ossea è comune a tutti i bisfosfonati: con il clodronato, ad esempio, 100 mg ogni 7 gg per via iM garantiscono risultati migliori di 100 mg ogni 15 gg (4). Questa modalità di somministrazione settimanale offre lo spunto per un'altra problematica, riguardante la possibilità di concentrare l'intera posologia settimanale in un'unica somministrazione. Con il clodronato ad esempio, si ottengono risultati sovrapponibili con 100 mg ogni 10 gg per via im o con 400 mg al giorno per os (10). Si sta valutando la possibilità di impiegare l'alendronato in forma di week-end terapia, alla dose unica di 40-80 mg: se i dati preliminari verranno confermati, la week-end terapia potrà costituire una interessante alternativa alla impegnativa somministrazione quotidiana.

Un'altra problematica tuttora irrisolta riguarda la possibilità di impiego dei Bps secondo schemi di terapia intermittente, vale a dire con intervalli di interruzione di alcuni mesi tra una fase di terapia e la successiva. Una possibilità questa già suggerita da precedenti studi con l'alendronato (11), il pamidronato (12) e l'ibandronato (13), somministrati ogni 3 mesi per via endovenosa. Oppure con la via orale, con il clodronato (14) e con l'etidronato (15), per il quale oltretutto la somministrazione intermittente è obbligatoria se si vogliono evitare difetti di mineralizzazione.

La terapia intermittente potrebbe migliorare ulteriormente la compliance dei pazienti, ma è proponibile solo se gli effetti positivi conseguiti durante la somministrazione del farmaco si mantengono anche nella fase di interruzione del trattamento. La "persistenza dell'effetto" o "effetto residuo" è stata osservata con l'alendronato da Rossini e coll. utilizzando una posologia elevata, di 20 mg al giorno (16).Sembra che l' "effetto residuo" sia legato più alla posologia globale che alla dose quotidiana: ad esempio somministrando 5 mg al giorno di alendronato per 1 anno, alla sospensione del trattamento la perdita di massa ossea riprende rapidamente il suo iter (17). Ma con 5 mg al giorno per 2 anni, quindi con una posologia globale doppia, la massa ossea rimane stabile per molti mesi (18) al pari di quanto accade con 20 mg per 6 mesi (16).
Con l'eccezione dell'etidronato, l'impiego del Bps secondo schemi intermittenti deve essere considerato ancora sperimentale: è necessario confermare su una più ampia casistica l' "effetto residuo"; stabilire per i vari Bps qual è la posologia da impiegare durante le fasi di somministrazione del farmaco; definire la durata ottimale della fase di interruzione; ma soprattutto è necessario essere certi che l' "effetto residuo" si esplichi non solo sulla massa ossea ma anche nei confronti delle fratture. Nella nostra esperienza, ad esempio, la stessa dose globale di clodronato somministrata secondo schemi intermittenti consente una stabilizzazione della massa ossea, a fronte di un guadagno con la terapia continuativa (10): tuttavia nell'interciclo tra una somministrazione e l'altra, della durata di 6 mesi, il turnover osseo tende a riaumentare. Uno schema intermittente pertanto non è certamente idoneo nei soggetti che dispongono di uno scheletro debole, in particolare se hanno già sperimentato fratture da fragilità. Nella fase di interruzione del trattamento, infatti, una trabecola molto sottile può essere perforata dagli osteoclasti già nel corso di un singolo ciclo di rimodellamento. Quando ciò accade si produce un danno permanente dell'architettura dell'osso dal momento che ne è preclusa la riparazione, giacché gli osteoblasti hanno bisogno di un supporto rigido per poter lavorare.

Bisfosfonati e fratture

Già per una trabecola di normale spessore una lacuna di riassorbimento costituisce un punto di minore resistenza. Se poi le lacune sono numerose e molto profonde, come accade quando il turnover è accelerato, i rischi per l'integrità anatomica di una trabecola crescono in maniera esponenziale. Le trabecole orizzontali sono le più esposte ad essere interrotte: quando si perdono la metà di questi puntelli laterali la resistenza meccanica di una vertebra ad una forza compressiva si riduce del 75% ed essa può cedere solo per sostenere il peso del proprio corpo. In questi casi un anti-riassorbitivo, riducendo in tempi brevi sia il numero che la profondità delle lacune, consente vantaggi immediati in termini di protezione dalle fratture. In effetti, in donne con osteoporosi grave e già colpite da fratture vertebrali all'atto dell'arruolamento, una consistente riduzione delle fratture cliniche vertebrali si raggiunge già nell'arco dei primi 12 mesi di alendronato. Un risultato che si consolida nei successivi 2 anni (FIT, Vertebral Fracture Study, VFS,19): nel FIT il farmaco è stato impiegato ad una posologia di 5 mg/die nei primi 2 anni e di 10 mg il terzo anno. Certamente il dato più confortante del VFS è la protezione offerta nei confronti delle fratture vertebrali multiple (-90%), le più temibili in quanto compromettono seriamente la competenza biomeccanica del rachide e sono abitualmente responsabili di una grave sintomatologia dolorosa e quindi di invalidità. Non è certamente necessario attendere che siano già presenti fratture per iniziare la terapia: quattro anni di alendronato ad una posologia simile a quella adottata nel VFS riduce del 44% in numero di pazienti con nuove fratture a livello delle vertebre (FIT, Clinical Fracture Study, CFS, 8). È ovvio che operando su una popolazione con uno scheletro meno compromesso, per ottenere lo stesso risultato in termini di riduzione delle fratture, sia stato necessario includere nel programma terapeutico un numero doppio di soggetti (4000 nel CFS contro le 2000 del VFS) e prolungare il periodo di trattamento a 4 anni. Quando si trattano soggetti a minor rischio di frattura il costo sostenuto per salvare una singola frattura è quindi superiore (20). Una dimostrazione di ciò deriva proprio dal CFS, ove risulta chiaro che, dopo 4 anni di terapia, la riduzione delle fratture vertebrali nei pazienti che all'atto dell'arruolamento avevano una densità minerale ossea inferiore a -2.5 SD è superiore del 20% rispetto alla media dei pazienti e del 60% rispetto a coloro che partivano con una massa ossea superiore a -2 SD. E ciò, nonostante che il farmaco abbia prodotto incrementi simili della densità minerale, quale che fosse la massa ossea di partenza. Un insegnamento è insito in questi dati: l'impiego di un farmaco importante andrebbe orientato prevalentemente ai soggetti a maggior rischio di frattura per usufruire del massimo vantaggio in termini di rapporto costi/benefici.

Oltretutto un farmaco attivo sul metabolismo dell'osso, come un Bps, riduce quella componente della fragilità dello scheletro indotta da un anomalo rimodellamento osseo. Nelle fratture dello scheletro appendicolare spesso è il trauma (o altri fattori non ancora ben definiti) a svolgere il ruolo preminente. In questi casi l'azione protettiva di un Bps non può che essere più modesta, ed in ogni caso proporzionale al ruolo relativo che svolge la riduzione della massa ossea nel determinismo delle fratture. Le fratture cliniche non vertebrali ad esempio si riducono del 31% nelle donne con più grave decurtazione del patrimonio scheletrico, ma l'effetto protettivo è insignificante (-3%) quando la massa ossea è ancora discreta. Allo stesso modo si potrebbe giustificare la disparità dell'effetto dell'alendronato sulle fratture di femore: esse si sono ridotte del 50% nel VFS, ma solo del 14% nelle donne con uno scheletro di migliore qualità (CFS). Oltre all'importanza di associare misure volte a ridurre la probabilità che si verifichi un trauma, soprattutto le cadute, quest'ultimo dato enfatizza l'importanza di considerare altri fattori di rischio nella formulazione di un programma terapeutico: chi ha già avuto fratture (VFS) ha un rischio decisamente più elevato ed il rapporto costo/benefici di un trattamento è migliore.

È verosimile che l'azione nei confronti delle fratture sia comune a tutti i Bps, anche se in misura differente: in effetti un'analisi retrospettiva di circa 7000 pazienti trattati con etidronato documenta anche per quest'agente un'efficacia del 50% sulle fratture del polso e dell'anca (15). Un rischio, quello delle fratture di femore, in continua minacciosa ascesa:nel comune di Perugia in 20 anni sono aumentate del 350%, a fronte di un aumento del 53% della popolazione ultrasessantenne (21). Il rischio di rifrattura, dopo un simile evento, è estremamente elevato, non solo dal lato colpito.

In pratica in coloro che partono con un patrimonio scheletrico molto ridotto ma soprattutto nei pazienti che hanno già avuto fratture da fragilità è obbligatorio un trattamento farmacologico: questo è il razionale della nota 79 del Ministero della Sanità, che allo scopo di favorire questa condotta terapeutica prevede la prescrizione dell'alendronato in regime di rimborsabilità (fascia A) per le donne che hanno già avuto una frattura vertebrale o del femore. Appare ragionevole che in tempi di ristrettezze economiche lo Stato intervenga a proteggere la salute di coloro nei quali il rischio di malattia è molto elevato, e ciò, è ovvio, non solo per motivi di solidarietà sociale, ma anche economici. In pratica allo Stato, cioè a dire a noi tutti, conviene molto di più spendere denaro per prevenire una frattura molto probabile, piuttosto che doverla poi curare.

Quali sono i soggetti ad elevato rischio di frattura?

Nella messa a punto dell'iter terapeutico è importante stabilire per ogni singolo caso quali sono le probabilità che si produca una frattura (Tab. 1).

Ogni riduzione della massa ossea di 1 SD, che corrisponde all'incirca al 10-15%, rispetto alla media della popolazione sana e giovane (t-score), raddoppia il rischio. In generale una riduzione di 2-3 SD conferisce un rischio di frattura sufficientemente elevato da rendere conveniente un trattamento farmacologico. La probabilità che si verifichi una frattura è funzione anche dell'aspettativa di vita (life-time risk). In pratica una riduzione del t-score di 2 SD in una ottantenne sarà difficile che si traduca in una frattura ma le probabilità che ciò accada sono molte per una paziente di soli 50 anni. Ma è anche necessario considerare che fratture di differenti segmenti scheletrici si verificano secondo un diverso andamento temporale. L'osteoporosi è un'affezione sistemica: tuttavia le fratture delle vertebre e del polso compaiono molto precocemente nella storia della malattia; quelle del femore, le più invalidanti, si presentano più avanti negli anni. Tutto ciò lascia pensare che la riduzione della massa ossea svolga un ruolo critico nel determinare le fratture di segmenti dello scheletro a prevalente componente trabecolare, come le vertebre. Nelle fratture degli arti, a parte il trauma, intervengono evidentemente fattori distinti dalla riduzione della massa ossea nel deteriorare la resistenza meccanica dell'osso (Tab. 2).

Essi rendono molto più probabile un evento fratturativo a parità di massa ossea. Ad esempio chi ha già sperimentato una frattura da fragilità, soprattutto se in presenza di un patrimonio scheletrico non molto ridotto o addirittura normale o chi ricorda il ripetersi di fratture tra i propri familiari con frequenza inusuale, deve questa eccessiva fragilità ad un tessuto osseo di qualità non ottimale. Anche l'età incide sicuramente in maniera negativa sulla qualità dell'osso: i vecchi, a parità di massa ossea, hanno infatti un rischio decisamente più elevato dei più giovani. Nei vecchi inoltre concomitano spesso altre affezioni croniche ed è abituale l'assunzione di farmaci (ansiolitici, anti-ipertensivi) che possono rendere più facili le cadute in quanto incidono negativamente sulla coordinazione dei movimenti e rendono precari il tono muscolare e l'equilibrio.
È arduo attribuire all'età un peso preciso nel determinare la morbosità per osteoporosi. Nei più vecchi la fragilità dello scheletro è maggiore. Nei più giovani il life-time risk è elevato, ma soprattutto una frattura in giovane età produce effetti negativi sulla qualità della vita per un periodo maggiore di tempo. Vi può essere riduzione della validità e quindi della capacità lavorativa, con inevitabile ripercussione sulla produzione del reddito. Fratture in chi è ancora relativamente giovane impongono misure riabilitative, cure per il dolore o per la prevenzione di nuove fratture per un periodo assai più lungo di tempo. Le fratture nei giovani sono quindi più terribili in termini di costi sanitari, sociali ed economici.
Vi sono poi condizioni nelle quali un danno scheletrico è praticamente la regola (Tab. 3): quando qualcuna di queste insorge in un paziente è controproducente attendere che si siano prodotte fratture ed una profilassi va presa in seria considerazione se concomita un'osteopenia (<-1SD) e nelle donne in menopausa.

Linee guida terapeutiche

A tutti va consigliato un corretto stile di vita ed un regime alimentare che apporti adeguate quantità di calcio. Nel periodo autunno-inverno è opportuno prescrivere supplementi di Vit. D (600-800 IU o dosi equivalenti dei metaboliti attivi) a coloro che hanno una scarsa esposizione alla luce solare ed a tutti gli ultra-70enni. Va scoraggiato il fumo e l'abuso di alcool. Soprattutto nei più anziani sono utili suggerimenti per ridurre il rischio di caduta.

In assenza di controindicazioni a tutte le donne va proposta la terapia ormonale sostitutiva per non meno di 5 anni, possibilmente per 10-15 anni. All'interruzione degli estrogeni ogni singolo caso va rivalutato per vagliare la necessità di iniziare un trattamento alternativo (ad es. un Bps) in coloro che presentano un consistente rischio di frattura. Nelle donne che temono il potenziale cancerogeno degli estrogeni, come è la regola in coloro che annoverano in famiglia casi di carcinoma mammario o nelle pazienti che hanno dovuto asportare esse stesse un nodulo neoplastico del seno, il raloxifene, quando disponibile, costituirà una valida alternativa.

L'inizio di una terapia non ormonale, in particolare di un Bps, deve scaturire da una accurata valutazione del rapporto costo-benefici di un simile trattamento. Questi farmaci sono costosi, ma soprattutto impongono trattamenti prolungati, di molti anni, che mettono a dura prova la compliance della paziente: se il rischio di frattura non è molto elevato è preferibile dilazionare l'inizio della terapia attorno ai 60-65 anni, al fine di evitare che la paziente interrompa il trattamento proprio nel momento in cui ci si approssima al periodo di maggiore rischio di frattura.

Di regola è il responso densitometrico a guidare il medico nel decidere se iniziare un trattamento (Fig. 1): in generale una riduzione del t-score di 2-3 SD si associa ad un rischio elevato di frattura, ma è opportuno trattare anche i soggetti con un patrimonio scheletrico meno compromesso se concomitano fattori di rischio per fratture indipendenti dalla massa ossea (Tab. 2), o se sopraggiunge una condizione sicuramente osteopenizzante (Tab. 3), come un trattamento corticosteroideo cronico ed infine se l'età del paziente è prossima all'epoca di maggiore incidenza delle fratture, in particolare di femore. Dopo gli 80-85 anni di età va accuratamente pesata l'opportunità di iniziare un farmaco impegnativo dal momento che l'aspettativa di vita è abitualmente modesta e l'effetto antifratturativo richiede qualche tempo per rendersi manifesto. Nei più vecchi un trattamento con Vit. D e calcio può garantire un effetto protettivo considerabile più che soddisfacente.

L'impiego di Bps ad una posologia ridotta, ad esempio 2,5-5 mg/die di alendronato, potrebbe essere una valida opzione terapeutica nelle donne più giovani che hanno un patrimonio scheletrico ancora discreto, ed in assenza di altri momenti di rischio. La possibilità di assumere l'intera dose settimanale in una o due somministrazioni, tipo week-end terapia (ad es. 20-40 mg in dose unica la domenica), sembra molto promettente. L'uso di schemi intermittenti, con lunghi periodi di interruzione tra un ciclo ed il successivo, è tuttora in fase
di valutazione.
Alcune problematiche rimangono ancora aperte: una volta iniziato un trattamento, per quanto tempo dovrà essere portato avanti? Per 3-4 anni come suggerisce il FIT o più a lungo? Una domanda impegnativa che presuppone la risposta ad altri quesiti: l'effetto protettivo sulle fratture raggiunge un plateau dopo 3-4 anni di terapia o è prevedibile un effetto ancora più consistente prolungando la terapia? Alla sospensione della terapia l'effetto protettivo sulle fratture persiste a lungo, come accade per la massa ossea, o si esaurisce in breve tempo? Ed infine l'effetto protettivo sulle fratture si applica solo nei confronti della fragilità dello scheletro conseguente alla riduzione della massa ossea o anche su fattori di fragilità indipendenti dalla massa ossea? Ad es. possiamo attenderci lo stesso effetto protettivo in una 50enne con una grave compromissione del patrimonio scheletrico e in un 80enne con una modesta riduzione del BMD, ma la cui età appesantisce enormemente il suo profilo di rischio?

Allo stato attuale delle conoscenze è ragionevole rivalutare ogni singolo caso al termine di un quinquennio di terapia: se il profilo di rischio è migliorato, ad es. se si è avuto un consistente aumento della massa ossea, si può pensare di interrompere la terapia o, in alternativa, impostare uno schema a posologia ridotta, tipo week-end terapia; infine, se la ricerca ne documenterà la validità, passare ad un trattamento di tipo intermittente. In tutti i casi è necessario un
vigile follow-up densitometrico.

Flow-charte terapeutico
Un' indicazione di massima su quando iniziare un trattamento specifico
per l'osteoporosi sulla base della massa ossea ed in funzione di altri fattori di rischio