Definizione
I Bisfosfonati (BF), scoperti alla fine degli anni ’60, rappresentano a tutt’oggi la terapia di prima scelta per il trattamento dell’osteoporosi e di altre patologie del metabolismo osseo quali il morbo di Paget, l’osteogenesi imperfetta, le metastasi ossee o l’osteolisi da mieloma multiplo.
Si tratta di potenti inibitori del riassorbimento osseo e cioè una classe di farmaci in grado di inibire l’attività degli osteoclasti e la decostruzione scheletrica. Il riassorbimento osseo è uno dei processi alla base del continuo ricambio e rinnovamento del tessuto osseo: il rimodellamento. In particolare, il rimodellamento è oggi considerato un processo di fondamentale importanza nell’organismo umano. Esso è il risultato di due distinti processi: riassorbimento da parte degli osteoclasti e neoformazione da parte degli osteoblasti che cooperano alla sostituzione del vecchio tessuto osseo con nuovo tessuto osseo sano.

Struttura e meccanismo d’azione
I BF sono molecole non idrolizzabili analoghe al pirofosfato. Sono composti caratterizzati dalla presenza di due legami carbonio-fosforo e da due catene laterali R¹ e R² (figura 3). La catena R¹ partecipa al legame con la matrice ossea mineralizzata, mentre la catena R² è responsabile dell'attività antiriassorbitiva ed è differente nei diversi BF. I BF si legano ai cristalli di idrossiapatite nelle aree in cui gli osteoclasti erodono l’osso formando veri e propri buchi. Durante la fase di riassorbimento, l’osteoclasta acidifica la matrice ossea provocando la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite con conseguente liberazione del bisfosfonato. Una volta liberato, il bisfosfonato può venire a contatto con gli osteoclasti ed inibire il loro potere di assorbimento.

Pirofosfato	Bisfosfonato
Fig.1

Le altre superfici ossee non sono accessibili perché rivestite da osteoblasti o da lining cell.
I BF agirebbero, inoltre, sugli osteoblasti attraverso l’inibizione del reclutamento e della formazione di nuovi osteoclasti (osteoclastogenesi).

Due differenti meccanismi d’azione
Sulla base della loro struttura chimica oggi i BF vengono classificati in 2 grandi gruppi con differente meccanismo di azione:

- amino-BF, molecole contenenti un gruppo amminico (alendronato, pamidronato, neridronato). L’effetto finale è la morte programmata degli osteoclasti.

- non-amino-BF prime molecole sintetizzate per prime, come etidronato, clodronato e tiludronato. Questa classe di BF causa la morte immediata dell’osteoclasta.

 

Bisfosfonati prima generazione
Etidronato e Clodronato, molto simili al pirofosfato, sono metabolizzati all’interno degli osteoclasti e della linea cellulare da cui derivano (monociti-macrofagi) in un analogo non idrolizzabile dell’ATP:

Queste molecole vengono metabolicamente incorporate negli osteoclasti come analoghi dell’ATP, provocando un deficit energetico della cellula. Questa classe di BF causa la morte immediata dell’osteoclasta.

Amino Bisfosfonati
Gli amino-BF Alendronato, Neridronato, Pamidronato inibiscono un enzima che catalizza la biosintesi degli steroli (colesterolo) a partire dal mevalonato e in particolare la formazione di questi
gruppi isoprenilici comporta la mancata prenilazione di diverse classi di proteine che svolgono un ruolo fondamentale nel mantenimento del ciclo vitale cellulare (morfologia cellulare, proliferazione cellulare, trasduzione di segnali ecc.). Le modificazioni biochimico-funzionali e morfologiche che ne conseguono comportano per gli osteoclasti l’impossibilità di formare vescicole e di organizzare i ruffled border (orletto a spazzola) e, come effetto finale, una più rapida morte cellullare programmata (apoptosi cellulare). Queste importanti differenze sul meccanismo d’azione fra i BF di prima generazione e gli amino-BF di seconda e terza generazione possono comportare, in ultima analisi, una differente efficacia anti-riassorbitiva fra le due diverse classi di farmaci, efficacia superiore negli amino-BF.

FILMATI BISFOSFONATI
1) Che cosa è L'osteoporosi [ vedi il filmato ] - [ scarica il filmato ]
2) Il Meccanismo dei Bisfosfonati [ vedi il filmato ] - [ scarica il filmato ]
3) Rimodellamento osseo [ vedi il filmato ] - [ scarica il filmato ]

Pratica Clinica: indicazioni
I BF sono oggetto di trial clinici per la terapia di patologie come osteoporosi, metastasi ossee, ipercalcemie maligne. In seguito a questi numerosi studi, l’alendronato è stato registrato per il trattamento dell’osteoporosi.
Uno studio per il trattamento dell’osteogenesi imperfetta ha condotto allo sviluppo di un nuovo bisfosfonato neridronato e alla prima registrazione medica per questa grave malattia genetica.
Inoltre, i BF sono considerati il trattamento d’elezione nella cura del morbo di Paget. Recentemente, è stata segnalata l’efficacia dei BF nel trattamento palliativo delle metastasi ossee e delle algodistrofie.

In Italia, le indicazioni ufficialmente registrate per l’impiego clinico dei principale BF sono le seguenti:

Prima generazione
Clodronato IM/EV
Osteolisi tumorali. Mieloma multiplo. Iperparatiroidismo primitivo. Osteoporosi post-menopausale.
Etidronato OS
Morbo di Paget

Seconda generazione Amino Bisfosfonati
Alendronato OS
Osteoporosi post-menopausale. Osteoporosi maschile. Osteoporosi indotta da glucocorticoidi.
Neridronato EV/IM
Osteogenesi Imperfetta. Morbo di Paget
Pamidronato EV
Metastasi ossee. Mieloma multiplo. Ipercalcemia provocata da Osteolisi neoplastica.
Ibandronato OS
Prevenzione di eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee. Osteoporosi post-menopausale. Fratture vertebrali.
Risedronato OS
Osteoporosi post-menopausale manifesta. Osteoporosi indotta da glucocorticoidi.
Zoledronato EV
Ipercalcemia neoplastica

Farmacocinetica
I bisfosfonati somministrati per OS sono caratterizzati da uno scarso assorbimento intestinale, non superiore al 10%. Per l’alendronato, ad esempio, uno dei bisfosfonati più studiati, tale percentuale è dello 0,5-0.7%. L’assorbimento è inoltre fortemente ostacolato sia da bevande (ad esclusione dell’acqua) che dai cibi, in particolare quelli contenenti calcio (latte e derivati). Studi eseguiti sull’alendronato suggeriscono che l’assorbimento viene ostacolato anche 2 ore dopo un pasto e che inoltre viene ridotto del 50% se il farmaco viene assunto assieme a caffè o succo di arancia. Per tale motivo viene consigliato di assumere il farmaco solo con acqua, almeno 30 minuti prima di colazione. L’emivita dei bisfosfonati è breve. Una percentuale compresa tra il 20 e il 50% della quota assorbita è captata dall’osso entro 12-24 ore, il resto viene rapidamente escreto con le urine. I bisfosfonati si depositano nello scheletro, nei siti di rimodellamento, in misura variabile, dipendente dal turnover osseo. Essi permangono a lungo a livello scheletrico; la loro eliminazione infatti è molto lenta, ed è stata calcolata una emivita nello scheletro di diversi anni.

Tossicità
I bisfosfonati hanno dimostrato una scarsa tossicità sia clinica sia negli animali da laboratorio. In particolare i test di teratogenicità, mitogenicità e carcinogenicità in genere sono risultati negativi. Tuttavia non essendoci dati adeguati sull’uso dei bisfosfonati in gravidanza e durante l’allattamento, se ne sconsiglia l’uso. Disturbi gastroenterici (pirosi, dolore, dispepsia) compaiono in una piccola percentuale di pazienti che assumono tali farmaci per via orale, soprattutto in coloro che sono affetti da ernia iatale con esofagite da reflusso.
Per quanto riguarda altre informazioni sulla corretta assunzione dei bisfosfonati rimandiamo alla lettura della scheda tecnica di ciascun prodotto.