Bisfosfonati e Osteogenesi Imperfetta

Col termine di osteogenesi imperfetta si riuniscono una serie di patologie ereditarie trasmesse come carattere autosomico dominante e caratterizzate da difetti a carico di uno dei due geni, posti sui cromosomi 7 e 17, responsabili della produzione del collagene tipo I. Il quadro clinico è quindi sostenuto dal comportamento patologico dei tessuti che contengono collageno tipo I: l'osso con conseguente sviluppo di grave osteoporosi con fratture patologiche e deformità scheletriche; i denti con dentinogenesi imperfetta, i tendini e i legamenti che diventano lassi inducendo instabilità articolare, ed il miocardio con particolare coinvolgimento valvolare.
Un altro aspetto tipico è la sottigliezza delle sclere che possono assumere colore grigio-bluastro.
Si riconoscono diverse forme, alcune più gravi come il tipo II con frequente morte perinatale, forme con severe deformità come il tipo III e forme meno gravi come il tipo I caratterizzato da una maggiore suscettibilità alle fratture in età prepubere e avanzata. Quest'ultima forma è sicuramente sotto-diagnosticata e viene spesso classificata come semplice osteoporosi specie nelle donne dopo la menopausa. Esistono poi diverse forme intermedie. In assoluto si ritiene che l'incidenza sia di 1 caso su 20.000, anche se il dato è probabilmente sottostimato per la mancata diagnosi di molte forme lievi.
Dal punto di vista fisiopatologico si ritiene che il tipo I si associ ad un deficit puramente quantitativo della sintesi del collagene di tipo I (in pratica si forma poco collagene che è però funzionalmente normale). Le forme intermedie e gravi sarebbero invece sostenute da un deficit anche qualitativo (si forma poco collagene che è anche inadeguato dal punto di vista funzionale).
Un altro aspetto rilevante anche dal punto di vista clinico è sapere se la patologia si associ ad un deficit solo della massa ossea (cioè le ossa sono "solo" più piccole e meno spesse: deficit volumetrico) o se vi sia anche un reale difetto della densità minerale. Questo interrogativo non può essere chiarito dagli studi densitometrici tradizionali con sistemi DXA in quanto questi strumenti non valutano una densità volumetrica ma la calcolano sull'area di proiezione del segmento osseo studiato.
Questo problema è stato risolto studiando mediante TAC periferica (Stratec XCT 960) un gruppo di 27 soggetti adulti con osteogenesi imperfetta (età compresa tra 21 e 44 anni) confrontandoli con un campione di riferimento normale di 41 soggetti. Nei pazienti con OI a livello radiale ultradistale la densità volumetrica trabecolare è risultata gravemente ridotta (-32%) mentre le dimensioni dell'osso si sono rivelate sovrapponibili a quelle dei soggetti normali. L'osso corticale a livello del terzo distale del radio ha invece densità del tutto normale ma una netta riduzione dello spessore (cortical thichness: - 15%).
Alcuni dati preliminari sembrano indicare che nella OI il turnover osseo è aumentato. Ciò potrebbe spiegare la riduzione della densità trabecolare (aumento del remodelling space) e fornire il razionale per l'uso dei bisfosfonati in questa patologia.

Le esperienze sull'uso dei bisfosfonati nell'osteogenesi imperfetta sono molto limitate.
L'unico trial con dati significativi è stato pubblicato nel dicembre 1998 (Glorieux et al. New England J of Med, 339; 947-52). Il lavoro presenta i risultati di un trattamento ciclico con pamidronato e.v (6,8 ± 1,1 mg/kg peso/anno con infusioni ad intervallo di 4-6 mesi per 1,3 - 5 anni) in 30 bambini (3-16 anni di età)con osteogenesi imperfetta. Il trattamento ha prodotto un incremento medio annuale della densità ossea del 41,9 ± 29% con un calo significativo delle fratture (- 1,7 /anno) ed un miglioramento del quadro clinico.
Nel nostro centro è stato avviato un trial in pazienti pediatrici ed adulti con osteogenesi imperfetta. I pazienti vengono trattati con neridronato e.v. (aminobisfosfonato frutto della ricerca Abiogen, di potenza simile al pamidronato). La dose è di 2 mg pro Kg di peso fino ad un massimo di 100 mg ogni 3 mesi. I risultati sono molto incoraggianti ed il trattamento risulta ottimamente tollerato. Abbiamo attualmente in terapia oltre 100 pazienti. I dati al momento a nostra disposizione sono relativi a 28 soggetti che hanno raggiunto i 18 mesi di terapia. Nel gruppo pediatrico (soggetti di età inferiore a 17 anni (range 6-16) abbiamo assistito ad un drammatico e progressivo aumento della massa ossea vertebrale: +15,7 % ± (7,27) a 6 mesi, +30,9% (± 16,7) a 12 mesi, +50,1% (± 32,9) a 18 mesi. A tale aumento di massa ossea si accompagna anche un significativo notevole aumento dell'area vertebrale proiettata (+21,4% ± 19,9), e quindi dimostra direttamente la crescita scheletrica. L'entità degli aumenti rilevati (quello della densità addirittura sottostimato a causa dall'aumento delle dimensioni), e il notevole recupero in termini di Z score (+ 2,08± 0,98 SD) non lascia dubbi riguardo l'effetto positivo del trattamento in soggetti in crescita con osteogenesi imperfetta.
Anche per quanto riguarda i soggetti di età adulta (range 21-48) i risultati appaiono interessanti. infatti per la prima volta è stato possibile documentare un aumento densitometrico significativo a livello vertebrale (+6,6 % ± 10,4 a 18 mesi) pari ad un recupero in termini di Z score di 0,31± 0,35 (p<0,0001) .
L'analisi dell'incidenza di fratture sarà possibile al completamento dello studio con l'inclusione dei dati del gruppo di controllo. Una analisi dell'incidenza di fratture cliniche rispetto al periodi pre-trattamento è reso complesso dal fatto che nei bambini c'è una spontanea attenuazione dell'incidenza di fratture con l'approssimarsi della pubertà.

2001, Dott. Gatti
Riabilitazione Reumatologica
Ospedale di Valeggio Verona.